新冠疫情是2021年全球药品市场最大的不确定因素，催生一个千亿美元药品市场蛋糕的同时，也给不少专科药物的医院处方和商业表现带来了或多或少的不利影响。
不过对于热门领域的药品市场规模，2021年仍是扩张趋势。PD-1/PD-L1赛道MNC产品全部保持正增长势头，Enhertu的崛起让HER2再次成为炙手可热的竞逐靶标，BTK领域风云再变幻，自免领域新产品风云争霸，各玩家气势汹汹……
本文给大家汇总分析一下全球10大热门领域药品当前的市场格局和未来竞争趋势，供大家参考。
NO.1 PD-1/PD-L1
当前，全球范围内共获批上市了19款PD-1/PD-L1药物，相较于2020年增加了7款产品，其中6款为国产PD-1/PD-L1药物。尽管竞争激烈，但全球市场规模依旧快速增长，已经超过330亿美元。
具体药物来看，Keytruda仍然一骑绝尘，全球销售额持续走高且增幅也最大，达到171.86亿美元;Opdivo在首次下滑之后，借助新获批的消化道等肿瘤领域适应症，再次回归正增长，但与K药的差距并未缩小;Tecentriq和Imfinzi保持了在增幅和增长绝对值上积极面。总的来说，MNC公司的几款产品在2021年都保持了积极乐观的态势，但竞争格局并未发生变化。
然而，对于国内产品来说，则是喜忧参半。信迪利珠单抗和替雷利珠单抗实现了正增长，分别达到3.73和2.55亿美元的销售收入，但出海之途尚未破茧。君实生物的特瑞普利单抗大幅缩水，从2021年12亿左右降至了4.12亿元;恒瑞的表现也不乐观，按2021年财报披露的医疗机构实际采购量计大约13亿元。
2021年，国产PD-1/PD-L1又有5家产品加入竞争，尽管面临第一梯队全部纳入国家医保目录，却也有顺势而起的表现。康方生物的派安普利单抗，获批4个多月就实现了2.12亿元的收入，而且这还是在适应症没有差异和领先优势下取得的业绩。2022年，第二阵营也将再次发力，其中不乏具有适应症和药物形式差异的优势产品，各家产品将交出怎样的答卷依旧值得关注。
NO.2 新冠药物
新冠疫情阻挡了PD-1/PD-L1领域的药王之路，但也成就了新一代“苗王”。Moderna和BioNTech凭借mRNA疫苗一战成名，市值最高时超过了千亿美元。“宇宙药厂”辉瑞的全球制药业务排名再次跃升为TOP1，也吸引国内企业竞相布局mRNA技术和产品。
Comirnaty在2021年销售额达到367.81亿美元，创下药品首年上市销售的记录，也成为新一代药王。国内公司中，科兴中维、智飞生物等也搭上了新冠疫苗这班快车。尽管没有披露详细数据，但推测科兴中维的新冠疫苗在2021年净利润达到了900亿元左右。
抗体药物在临床治疗上也发挥了关键作用，但因病毒的不断变异而导致市场销售或分发几度停摆和反复。默沙东的小分子新冠口服药占据先发优势，虽然有效性不足，但也接近10亿美元。辉瑞的3CL蛋白酶抑制剂Paxlovid是目前最有效的小分子药物，也是WHO推荐的优选药物，其优势在于对抗广泛的病毒变异亚种，但也存在药物相互作用担忧。随着奥密克戎的大流行，感染者症状减弱，对Paxlovid的需求似乎也并不是那么强烈。不过，Paxlovid上市1周就获得了7600万美元收入，截至2022年2月初的合同销售额可能已经达到了220亿美元。
NO.3 BTK
2021年，全球范围内没有新的BTK抑制剂上市，市场仍有5款产品占据，规模也是达到了110亿美元以上。不过，市场份额仍是伊布替尼一品独大，但是增长幅度和趋势已经明显放缓。
伊布替尼增势放缓一方面是因为没有新适应症上市，另一方面是遭受阿卡替尼和泽布替尼的竞争。尽管如此，在来那度胺专利过期后，伊布替尼或将成为肿瘤领域的新晋小分子“王者”。
2021年，阿卡替尼和泽布替尼增势都十分明显，分别达到2.18亿美元和12.38亿美元。其中，泽布替尼国内销售为1.012亿美元，几乎占到全球销量的一半。
小野制药和吉利德的Velexbru(tirabrutinib)以及诺诚健华的奥布替尼分别只在日本和中国上市。2021年，奥布替尼实现销售收入2.41亿元人民币;此外，基于BTK抑制剂在多发性硬化症(MS)领域的潜力，渤健与诺诚健华达成许可及合作协议，诺诚健华于2021年9月收到了渤健1.25亿美元首付款。
BTK C481S突变的新一代产品进展不断，特别是Pirtobrutinib在2021年ASH会议上公布的数据再次彰显竞争优势。数据显示，无论是BTK治疗疾病进展还是不耐受停药，接受Pirtobrutinib治疗都具有显著疗效，特别是CLL/SLL患者中，优势更加明显。
NO.4 HER2
ADC药物的成功，特别是DS-8201的横空出世，让HER2再次成为热门领域的竞争靶标。尽管曲妥珠单抗、帕妥珠单抗已然落幕，但HER2领域能够与其匹敌的竞争药物依然没有出现。目前，专利期的HER2创新药受关注的也不外乎妥卡替尼、马吉妥昔单抗、恩美曲妥珠单抗(Kadcyla)、trastuzumab deruxtecan(Enhertu)和维迪西妥单抗。
可以说，恩美曲妥珠单抗在专利期药物中仍是主要的市场霸主，作为首个实体瘤领域的ADC药物，凭借近22亿美元的销售业绩排在首位。2021年，Kadcyla业绩增长主要得益于早期乳腺癌辅助治疗这一适应症的驱动，不过增幅和增长的绝对值较2020年都有所降低，特别是2022年又将面临Enhertu在二线乳腺癌适应症上的竞争，增长趋势或许会进一步放缓。
Enhertu在2021年的全球收入为4.26亿美元，相较于2020年实现翻倍(2.02亿美元)。2021年，Enhertu在Her2阳性乳腺癌的头对头临床III期研究中披露积极数据，相比 Kadcyla显著改善患者OS，在FDA优先审评加速下有望2022年上半年获得批准。
维迪西妥单抗是首个国产HER2 ADC药物，2021年实现销售收入8400万元。同时，通过与Seagen达成的授权协议，荣昌生物收到2亿美元的首付款。
不过，马吉妥昔单抗却不乐观。2021年，全年度收入仅1230 万美元，甚至不抵一些曲妥珠单抗生物类似物的市场表现。同时，在确证性临床研究中，也没有相对于曲妥珠单抗显示OS获益。
NO.5 双特异性抗体
随着生物技术的发展以及国产PD-1/L1药物开发浪潮练中的锤炼，国内抗体药物的开发技术也在不断提升，双特异性抗体、三特异性抗体甚至四特异性抗体等诸多形式的药物不断涌现。因此，基于PD-1/L1、CD3、CD47、4-1BB、HER2和CLDN18.2等靶点组合的多特异性抗体成为受青睐的药物。目前，发布了《双特异性抗体类抗肿瘤药物临床研发技术指导原则》征求意见，对于双特异性抗体的未来临床开发或将提供指导意义。
基于医药魔方NextPharma数据，全球批准上市的双抗类药物共5款，分别为罗氏艾美赛珠单抗(factor IXa/factor X，2017年上市)、安进贝林妥欧单抗(CD19/CD3，2014年)、Trion公司卡妥索单抗(EpCAM/CD3，2009年上市，适应症撤销)、强生amivantamab(EGFR/c-Met，2021年上市)和罗氏faricimab(VEGF-A/Ang2，2022年上市)。
但在市场表现方面，只有获批血友病的艾美赛珠单抗超越了重磅药物门槛，2021年收入为30.22亿瑞士法郎;此外，贝林妥欧单抗安进披露的数据为4.72亿美元。Amivantamab作为备受关注的EGFR/c-Met双特异性抗体，也是首个二线治疗EGFR exon 20 肺癌的获批药物，强生并未公布其2021年内7个月的销售业绩。
NO.6 自身免疫疾病
自身免疫疾病通常是由于机体内的免疫系统异常对自身抗原产生免疫反应造成自身机体伤害的一系列疾病，全球已经发现超过80种自身免疫性疾病，包括类风湿关节炎、银屑病、银屑病关节炎、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病等。 自身免疫疾病药物在全球制药企业的业务中占据越来越重要的位置。前10家企业，自免领域的业务收入就超过900亿美元，可见体量之大。
2021年，JAK靶点可谓是自免领域“最操心”的药物。在托法替布安全性数据公布之后，所有药物的上市申请都被FDA按下延迟键，虽然最终修改了产品标签、添加了黑框警告之后陆续放行。但是，JAK产品的预期普遍下调，市场估值也不能同日而语。
Humira可能是这个领域“最幸运”的产品，虽然提前丢了药王的名头，但也在生命周期内敲开了200亿美元大门，也不枉费艾伯维专利“森林法则”的捭阖。Bimzelx(bimekizumab)可能是“最悲情”代表，尽管一口气在在头对头研究中相继击败司库奇尤单抗、乌司奴单抗、阿达木单抗等一众明星产品，但2021年上市销售的4个月内，并未打开欧盟市场，收入仅400万欧元。当然，主要还是因为只获批了银屑病一项适应症，却面对瑞莎珠单抗、古塞库单抗、依奇珠单抗、阿普米司特、乌司奴单抗、阿达木单抗及其生物类似物等众多“王者”丛立，也难怪礼来在mirikizumab临床研究结果优于司库奇尤单抗的情况下，也不谋求上市申请。
总之，自免领域“头牌”众多，IL-4Rα、IL23p19、17A/IL-17F、PDE4、JAK/Tyk、CD20等重磅药物之间的头对头研究更是令人眼花缭乱。2022年，这个领域将再次演绎怎样的“风云际会”，也只能拭目以待。
NO.7 CDK4/6
CDK4/6 是调节细胞周期的关键因子，能够触发细胞周期从生长期(G1 期)向 DNA 复制期(S 期)转变。CDK4/6 抑制剂将细胞周期阻滞于G1期，从而起到抑制肿瘤细胞增殖的作用。
2021年，CDK4/6 抑制剂领域的竞争趋势也没有太大变化，依旧是Ibrance一家独大，Verzenio和Kisqali奋起直追。
2021年，Ibrance销售额为54.37亿美元，相对于2020年来说，只增加了4550万美元。因此，辉瑞在2021年以6.5亿美元的预付款、潜在14亿美元的里程碑和3.5亿美元的股权投资，获得Arvinas的PROTAC产品ARV-471全球合作开发和商业化权益。辉瑞此举也不难理解，势在守护自己在该领域的领先地位。
辉瑞哌柏西利和礼来阿贝西利也都在国内获批上市，诺华的利柏西利和先声药业引进的曲拉西利也处于上市申请阶段。不过，曲拉西利的适应症有所差异，并不会改变CDK4/6 抑制剂在乳腺癌的竞争格局，反倒是恒瑞上市了国内首款CDK4/6 抑制剂达尔西利，会迎来怎样的商业化表现，特别是在恒瑞目前境遇之下，自然值得关注。
NO.8 GLP-1R
胰高血糖素样肽1(GLP-1)是人体胃肠道黏膜天然分泌的一种“肠促胰素”，可以与胰岛细胞上的受体结合并刺激胰岛素分泌，进而产生降低血糖的作用。GLP-1受体激动剂类降糖药物的优点在于低血糖事件的发生率明显低于胰岛素，而且可以减少食物摄取和延缓胃排空，有利于控制体重，可以保护胰岛β细胞功能。
当前，全球范围内共上市8款GLP-1R激动剂类降糖药(不含复方制剂)，2021年全球市场规模大约为155亿美元，主要还是被诺和诺德和礼来把控。
GLP-1受体激动剂领域，虽然竞争者众，但格局似乎已定。礼来凭借Trulicity(度拉糖肽)依旧稳坐GLP-1单品老大，但相对诺和诺德的早已不是绝对优势。因此，GLP-1R/GIP双激动剂tirzepatide的市场表现将至关重要。Tirzepatide已经申请上市，此前在多个大型III期SURPASS研究中显示优势疗效，并且在与司美格鲁肽的“头对头”PK中也获得成功。除此之外，tirzepatide还被开发用于治疗肥胖以及合并肥胖的射血分数保留性心力衰竭、NASH等。
诺和诺德方面，自然也守正出奇。核心产品司美格鲁肽(Ozempic)皮下注射制剂销售收入为337.05亿丹麦克朗(约53.59亿美元)，口服制剂Rybelsus销售收入为48.38亿丹麦克朗(约7.69亿美元)，二者合计贡献385.43亿丹麦克朗(约61.28亿美元收入)。而随着减肥适应症的放量，有望继续保持增长。利拉鲁肽(Victoza)虽然下滑已成事实，但2021年仍有23.93亿美元收入，特别是中国区在Victoza进入医保后的快速放量，同比增长45%达到15.44亿丹麦克朗(约15.92亿元)。
此外，诺和诺德为了更好地与礼来的Trulicity竞争，以及应对即将上市的tirzepatide，发起了司美格鲁肽高剂量适应症的扩展申请。可以预见，礼来和诺和诺德将在2022年继续“相恨相杀”。
NO.9 CAR-T疗法
嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法即从患者的血液中提取T细胞，并在体外对这些细胞进行基因改造，给它们装上识别癌细胞表面特定抗原的“嵌合抗原受体”(CAR)，使这些细胞能够靶向在肿瘤细胞表面表达的靶抗原。然后，将这些改造之后的细胞进行大量扩增，再输注回患者体内，从而增大CAR-T细胞在体内的存活率。CAR-T细胞在患者体内一旦存活，将继续繁殖，最终实现对癌细胞的攻击。
当前，全球共有7款CAR T 产品上市。2021年，国内也进入细胞治疗元年，复星凯特引进的阿基仑赛(Yescarta)和药明巨诺瑞基奥仑赛相继获批上市。2022年，传奇生物开发的西达基奥仑赛也被FDA批准上市，创造了CAR T领域的国内传奇。
细胞疗法领域是吉利德在肿瘤领域的战略高地，吉利德凭借2款产品仍在稳步扩大市场版图。Yescarta在2021年销售额为6.9亿美元，较去年增加23%;Tecartus首个完整财年也实现1.7亿美元销售收入。近期，阿基仑赛在大 B 细胞淋巴瘤(LBCL)中又获得了里程碑式批准，成为首个可用于二线淋巴瘤治疗的 CAR-T，也有望在美国的市场规模继续扩大。同时，马里兰州弗雷德里克的 CAR-T 制造工厂开始商业化生产，在南加州和阿姆斯特丹的现有产能上又提供了新保障，而产能的保障正是诺华早期竞争受限的因素。
诺华的Kymriah是FDA批准的首款CAR-T细胞疗法，随着覆盖范围的扩大，在2021年销售额达到5.87亿美元，同比增长24%。去年10月，Kymriah第3项适应症上市申请获美国FDA和欧盟EMA受理，用于既往接受二线治疗后复发或难治性(r/r)滤泡性淋巴瘤(FL)成年患者。
BMS在CAR-T领域也有两个产品上市，Breyanzi和Abecma在2021年合计贡献2.51亿美元。不过，Breyanzi由于面对诺华和吉利德的同类产品竞争，首年业绩表现并不如意，仅8700万美元。同时，Abecma在2022年也将面临传奇生物和强生合作的西达基奥仑赛的竞争。BMS对Breyanzi寄予厚望，视其为未来两年对BMS销售额提供重要贡献的5款药物之一，并预计2029年可实现30+亿美元收入。
NO.10 PCSK9
PCSK9(前蛋白转化酶枯草溶菌素9)是一种神经细胞凋亡调节转化酶，不但参与肝脏再生，调节神经细胞凋亡，还能与肝细胞表面的低密度脂蛋白受体(LDLR)结合，干扰LDLR的再循环，降低肝脏从血液中清除 LDL-C 能力，进而导致高胆固醇血症。研究表明，PCSK9水平与胆固醇、ox-LDL、甘油三酯显著相关，是他汀类药物之后公认的最有效的降脂靶点。
2021年，PCSK9领域的竞争格局同样没有变化，也没有新玩家进入。全球范围内上市的3款 PCSK9 抑制剂，在2021年达到了15.5亿美元的市场规模，安进Repatha市场份额占比依旧最高。
不过，安进 2022 年的销售额可能并不会增长太多，有分析师预测甚至低于2021年的表现，主要原因是诺华的Leqvio(inclisiran)竞争。但是，inclisiran在欧洲2021年的销量仅1200万美元，2022年将登录美国市场。
Leqvio在维持剂量期间每六个月给药一次，而Repatha至少每月一次。分析师认为，Inclisiran 整体的低价策略可以让诺华在与保险公司的报销谈判和折扣空间中获得更大的影响力，能够在Repatha和Praluent因支付者障碍而陷入困境的领域中崭露头角。
国内企业中，信达、恒瑞、康融东方和君实生物等也有PCSK9抑制剂产品的布局，且四家产品也处于Ⅲ期临床。近期，信达生物在2022年美国心脏病学会年会公布了PCSK-9抑制剂(IBI306)治疗中国杂合子型家族性高胆固醇血症的III期临床结果，显示IBI306相对于安慰剂组，在12周LDL-C水平较基线下降的百分比有显著改善，并计划今年提交IBI306新药上市申请。
本文编选自微信公众号“医药魔方”，智通财经编辑：庄东骐。
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