在热播悬疑剧《漫长的季节》第一集中，患有糖尿病的男二号龚彪 (彪子) 从冰箱里拿出胰岛素注射器，发现”刻度不对了”。这个小小的细节在剧末时因为彪子的死而备受关注许多人根据推测彪子是被谋杀的。胰岛素打多打少，到底会有多严重的后果? 让我们从最基本的原理说起。
(资料图)
撰文 | 郭晓强（河北体育学院）
口渴、饥饿、尿多、疲劳、消瘦……人类认识糖尿病症状已有上千年了，归纳起来就是“三多一少”，即“多饮，多食，多尿，体重减少”。其实，大家最直接的印象是尿液变甜，这也是“糖尿病”这个名字的由来。尽管糖尿病历史悠久而且非常普遍，人类却对它长期束手无策，虽然历史上出现过许多所谓的“妙方”“良方”，但最后都被证明没有太大实际疗效。即使在十九世纪末，减少糖摄入为主的饥饿疗法还是最佳的治疗方案——在热剧《漫长的季节里》，主人公彪子就是个爱吃烧烤的糖尿病人，想想这种疗法对他该有多残忍——而且效果也算不上好。
直到胰岛素出现，糖尿病治疗才有了根本的转变。
01
胰岛素的发现和应用
1889年，两位德国科研人员明闵可夫斯基（Oskar Minkowski）和冯·梅林（Joseph von Mering）实施了狗胰腺全切除术，术后的狗出现血糖升高等糖尿病症状，并在不久后死亡。这一现象表明，胰腺破坏与糖尿病发生之间存在密切关联。1910年，英国生理学家夏皮·谢弗爵士（Sir Edward Albert Sharpey-Schafer）对此给出了自己的解释，他提出，胰腺可以分泌一种控制血糖的物质，缺乏这种物质是造成糖尿病的原因。他发明了“insulin”这个词，用来命名这种控制血糖的神奇物质，也就是胰岛素。既然如此，就意味着补充胰岛素将能够有效解决糖尿病问题。遗憾的是，多位研究人员尝试从胰腺中获得一定量的胰岛素，都失败了。
1920年，年轻的加拿大医生班廷（Frederick Grant Banting）了解到胰岛素的发展现状，决定挑战胰岛素提取的难题。他阅读了相关文献，敏锐地意识到，可以先关闭胰腺导管，使胰腺外分泌组织坏死，就能减少胰蛋白酶分泌，就可有效避免胰岛素在提取成功前被降解！想法是有了，但班廷自己缺乏必要的试验设施，因此他找到糖代谢领域的科学家麦克劳德（John Macleod）寻求合作。麦克劳德认可这一建议，但当时他正准备出去旅行，因此分派自己的助手贝斯特（Charles Herbert Best）协助班廷工作。
经过多次尝试和改进后，班廷和贝斯特最终得到了一定量较为纯化的狗胰岛素。当他们将这些提纯物注射给一只患有严重糖尿病的狗之后，奇迹出现了——狗的血糖迅速下降，各种症状得以缓解，直到无胰岛素可用才最终死亡。旅行归来的麦克劳德获悉这个激动人心的消息后，立刻意识到这一发现的临床重要性，立即与医院联系，检验胰岛素的疗效。
1922年1月，加拿大多伦多医院的14岁糖尿病男孩汤普森成为第一位接受胰岛素治疗的患者。虽然治疗效果与动物试验存在差异，但整体效果仍是令人满意的。这一结果引起了巨大的轰动，让众多糖尿病人看到了治疗的希望。随后，麦克劳德邀请生物化学家科利普进一步改进（James Collip）胰岛素的提取程序，一方面增加产量，满足更多患者的需求，另一方面提升胰岛素纯度，减少临床不良反应，提升临床效果。不久，猪和牛等动物胰岛素被先后提取成功，越来越多糖尿病人可以采用胰岛素治疗。我国在1965年率先合成的结晶人工胰岛素就是选用的牛胰岛素。
胰岛素的发现和应用极大改善了糖尿病的治疗水平，是医学史上具有里程碑意义的事件，班廷和麦克劳德也凭借“发现胰岛素”而在第二年（1923年）分享了诺贝尔生理学与医学奖，班廷也成为该奖项的史上最年轻获奖者（32岁）。发现胰岛素意义重大，确实值得获诺奖，不过，凭啥是这两人拿奖？争议四起，最终班廷将奖金的一半分给贝斯特，麦克劳德也将一半奖金分给科利普。
02
胰岛素的发展和改进
20世纪20年代开始，临床对胰岛素的需求与日俱增，无法避免的出现了供应短缺。当时胰岛素生产主要利用牛或猪的胰腺，而胰腺中的胰岛素含量极低，致使价格极为昂贵。即使到80年代，23500只动物的胰腺也仅够750名糖尿病患者一年的胰岛素用量，这让低收入家庭的糖尿病患者望而却步。
20世纪70年代，基因工程技术的出现从根本上改变了胰岛素在内的多种药物生产。1978年，美国基因泰克公司研究人员将人类胰岛素基因整合到大肠杆菌基因组，利用大肠杆菌来生产人胰岛素。由于大肠杆菌繁殖快，操作简便，可实现工程化生产，一时间胰岛素的产量极大提升，成本极大降低，价格也迅速走低。革命性的技术逐渐代替了传统制备方法，基因工程胰岛素进入寻常百姓家，成为大多数糖尿病患者的日常用药。（感谢基因工程，不然彪子怎么用得起胰岛素？）
胰岛素的普遍应用还带来多方面的快速发展。从80年代开始，研究人员不再单纯关注胰岛素治疗效果，而是结合“长期用药”的要求，开始考虑患者起居、生活方式和舒适度等方面，从而推动了胰岛素剂型的快速发展，胰岛素笔和可吸入胰岛素等产品陆续推出，极大方便了患者。
两种预充胰岛素笔。丨来源：wikipedia
03
胰岛素的作用机制
胰岛素被分泌到血液中后（或外源胰岛素注射到体内），会被运输到全身，当遇到效应细胞（称为“靶细胞”），就和细胞表面叫做“受体”的分子相结合，启动细胞内的多种代谢反应。其中之一就是加速葡萄糖分解、增加葡萄糖储存或将葡萄糖转换为脂肪——所以长期应用胰岛素可能会体重增加（据说彪哥160斤）——最终达到降低血糖的目的。
缺乏胰岛素，会破坏体内葡萄糖平衡，造成血糖升高，对机体产生一系列损伤。胰岛素缺乏有两种类型，一种是绝对缺乏，机体完全丧失胰岛素产生能力，这种称为Ⅰ型糖尿病，属于一种遗传性疾病，患者发病早，所以也叫青少年糖尿病；另一种为相对缺乏，也就是说身体能产生一定量的胰岛素，但胰岛素与受体的结合效应降低，或有其他缘故，使其降低血糖的能力减弱，这种情况称为Ⅱ型糖尿病，患者发病晚，通常具有一定遗传倾向，也称成年糖尿病。
根据患病类型不同，胰岛素的治疗效果也存在一定差异。Ⅰ型糖尿病患者通常为胰岛素终身依赖，Ⅱ型患者则主要需要增加胰岛素敏感性。
目前临床应用的胰岛素有多种类型，它们在体内的存在时间和发挥作用的时间也有较大的差异：
速效胰岛素，使用后15分钟开始发挥作用，但药效只持续2到4小时。
短效胰岛素（亦称常规胰岛素），体内起效时间（30分钟）和持续时间（3-6小时）都比速效胰岛素稍长。
长效胰岛素，使用后通常2-4小时后才发挥作用，但可持续24小时，因此可满足全天胰岛素需求，在早上或睡前使用长效胰岛素可控制一整天血糖水平。
超长效胰岛素，通常6小时候起效，可持续36到42小时，它与长效胰岛素的另一大不同在于没有浓度峰值（药效比较平稳），可有效减少低血糖风险。
除常用注射型胰岛素外，还有吸入式胰岛素，属速效或短效胰岛素范围（持续3小时左右）。
日常应用通常以长效胰岛素或超长效胰岛素为主，而短效则联合使用。
对于长期应用胰岛素的Ⅰ型糖尿病患者和部分Ⅱ型糖尿病患者而言，小型可穿戴的胰岛素泵是一种方便选择，可提供连续剂量的速效胰岛素。目前已开发出自动胰岛素输送系统，将胰岛素泵与连续血糖监测仪联合，可及时感知血糖含量变化，并相应调整胰岛素用量，更加有利于精确控制血糖。
思考题
彪子得的是哪种糖尿病？
04
胰岛素误用
胰岛素是糖尿病患者的福音，但使用不当也可能带来严重的后果。
胰岛素的主要目的在于降低血糖，也就是血液中的葡萄糖含量，而葡萄糖是一种极为重要的能源物质，多了固然有害，但太少也会出问题。因此常见的两类误用就是胰岛素不足或胰岛素过量。
一个人到底该打多少胰岛素？我们通常采取“从少到多、逐渐增加”的方式检测降糖效果，最终得到一个较为适合的浓度范围。
彪子为什么要从冰箱里拿胰岛素？因为胰岛素是一种蛋白质，体外稳定性较差，通常需要在冰箱保存。如果保存不当，很容易造成疗效下降，长期应用容易贻误病情。此外，使用剂量不足也容易造成血糖控制效果不理想，不利于控制病情。
对了，低温胰岛素注射容易不舒服，所以一般来说要提前一点儿从冰箱取出来，缓缓再打。
打少了治不好，多打一点点是不是就没问题了？打多了确实也很常见。由于计算错误、重复注射或剂型使用错误等缘故，使过量胰岛素进入体内，造成血糖含量低于最小值，也可引发一系列不良后果。轻则头晕、饥饿、疲劳、心跳加快、注意力不集中、出汗、皮肤苍白……重则昏迷、丧失方向感，以及癫痫发作。此时应及时补充糖类，缓解低血糖症状，严重的话要及时就医。长期使用胰岛素，没有把握好量的话，就可能有低血糖的副作用。
假如彪子的胰岛素被动了手脚，那是可能打少了，还是可能打多了？但无论是哪种情况，要产生后果，都需要动不止一次手脚，也不太可能直接引发车祸。
参考文献
[1] Vecchio I, Tornali C, Bragazzi NL, Martini M. The Discovery of Insulin: An Important Milestone in the History of Medicine. Front Endocrinol (Lausanne), 2018,9:613.
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[3] Doskicz J. The 6 Types of Insulin: A Guide to Regular, Short, and Long-Acting Insulins(https://www.goodrx.com/classes/insulins/insulin-types-how-to-use)
[4] Insulin Overdose（https://www.diabetes.co.uk/insulin/insulin-overdosage.html）
[5] Petersen MC, Shulman GI. Mechanisms of Insulin Action and Insulin Resistance. Physiol Rev, 2018, 98(4):2133-2223.
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